หลังจากที่ฮาร์ลีย์ ควินน์ โสดสนิทและหลุดพ้นจากเงาของโจ๊กเกอร์ เธอต้องเผชิญหน้ากับอาชญากรสุดโหดอย่างแบล็กมาสก์ที่กำลังตามล่าเพชรล้ำค่าที่ถูกขโมยไป โดยบังเอิญ ฮาร์ลีย์ได้ร่วมทีมกับสาวนักสืบสาวนักร้องและมือปืนปริศนาที่ต่างมีเป้าหมายของตัวเอง การปะทะกันของสาวแกร่งทั้งห้าคนจึงเริ่มต้นขึ้น ท่ามกลางความโกลาหลและมุกตลกสุดป่วนที่ไม่มีใครคาดเดาได้
