ในปี 1957 อินเดียน่า โจนส์ นักโบราณคดีผู้กล้าหาญ ต้องเผชิญหน้ากับสายลับโซเวียตที่นำโดยอิริน่า สปาลโก เพื่อแย่งชิงกะโหลกคริสตัลลึกลับที่มีพลังเหนือธรรมชาติ การเดินทางพาเขาไปยังป่าดงดิบของเปรู ที่ซึ่งเขาต้องไขปริศนาของอารยธรรมโบราณและเผชิญกับกับดักสุดอันตราย พร้อมกับมุตต์ วิลเลียมส์ หนุ่มน้อยผู้ขับขี่มอเตอร์ไซค์สุดแสบที่อาจเป็นมากกว่าคู่หูชั่วคราว
