สี่เพื่อนซี้จากสวนสัตว์เซ็นทรัลพาร์ค นิวยอร์ก ได้แก่ สิงโตอเล็กซ์ ม้าลายมาร์ตี้ ยีราฟเมลแมน และฮิปโปโปเตมัสกลอเรีย ใช้ชีวิตสุขสบายจนกระทั่งมาร์ตี้อยากสัมผัสโลกภายนอกและหนีออกไป ทำให้เพื่อนทั้งสามต้องตามหาเขา แต่กลับถูกส่งไปยังเกาะมาดากัสการ์โดยไม่ตั้งใจ ที่นั่นพวกเขาต้องเผชิญกับธรรมชาติป่าดงดิบและสัตว์ป่าที่ไม่คุ้นเคย พร้อมเรียนรู้ที่จะปรับตัวและอยู่ร่วมกันอย่างแท้จริง
