พี่น้องสองคนที่วางแผนแหกคุกสุดอัจฉริยะสำเร็จ ต้องเผชิญกับการไล่ล่าข้ามรัฐจากทั้งเอฟบีไอและแก๊งอาชญากรที่ต้องการปิดปากพวกเขา ไมเคิล สโคฟิลด์และลินคอล์น เบอร์โรวส์ต้องใช้ทุกกลเม็ดในการหลบหนี พร้อมกับเปิดโปงแผนสมคบคิดที่ใหญ่กว่าที่คิด การเดินทางของพวกเขาเต็มไปด้วยการหักหลังและพันธมิตรที่ไม่คาดฝัน
