เมื่อปีเตอร์ ปาร์คเกอร์ต้องเผชิญหน้ากับเงามืดจากอดีตเมื่อเพื่อนรักอย่างแฮร์รี่ ออสบอร์น สาบานจะแก้แค้นให้พ่อที่ตายไป ขณะเดียวกันซิมไบโอตปริศนาจากนอกโลกเกาะติดชุดสไปเดอร์แมน ปลดปล่อยด้านมืดในตัวปีเตอร์ให้ก้าวร้าวและโอหัง นอกจากนี้ศัตรูตัวใหม่ที่ทรงพลังอย่างแซนด์แมนและเวน่อมก็ปรากฏตัวขึ้น ทุกอย่างพังทลายเมื่อปีเตอร์ต้องเลือกระหว่างพลังที่ทำให้เขาลืมตัว หรือการเสียสละเพื่อปกป้องคนที่เขารัก
